Uno schema elettrico fisico per il sistema immunitario umano

Natura volume 608, pagine 397–404 (2022)Citare questo articolo

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Il sistema immunitario umano è composto da una rete distribuita di cellule circolanti in tutto il corpo, che devono formare dinamicamente associazioni fisiche e comunicare utilizzando le interazioni tra i loro proteomi1 sulla superficie cellulare. Nonostante il loro potenziale terapeutico2, la nostra mappa di queste interazioni superficiali rimane incompleta3,4. Qui, utilizzando un metodo di screening dei recettori di superficie ad alto rendimento, abbiamo mappato sistematicamente le interazioni proteiche dirette attraverso una libreria ricombinante che comprende la maggior parte delle proteine ​​di superficie rilevabili sui leucociti umani. Abbiamo convalidato e determinato in modo indipendente i parametri biofisici di ciascuna nuova interazione, ottenendo una visione quantitativa e altamente attendibile del cablaggio del recettore che collega le cellule immunitarie umane. Integrando il nostro interattoma con i dati di espressione, abbiamo identificato le tendenze nella dinamica delle interazioni immunitarie e costruito un modello matematico riduzionista che prevede la connettività cellulare dai principi di base. Abbiamo anche sviluppato un atlante interattivo multi-tessuto unicellulare che deduce le interazioni immunitarie in tutto il corpo, rivelando potenziali contesti funzionali per nuove interazioni e hub nelle reti multicellulari. Infine, abbiamo combinato la stimolazione proteica mirata dei leucociti umani con la microscopia multiplex ad alto contenuto per collegare le nostre interazioni recettoriali ai ruoli funzionali, sia in termini di modulazione delle risposte immunitarie che di mantenimento di modelli normali di associazioni intercellulari. Insieme, il nostro lavoro fornisce una prospettiva sistematica sul cablaggio intercellulare del sistema immunitario umano che si estende dai principi a livello di sistema della connettività delle cellule immunitarie fino alla caratterizzazione meccanicistica dei singoli recettori, che potrebbe offrire opportunità di intervento terapeutico.

Il sistema immunitario umano deve mantenere la stessa coordinazione e coesione degli altri sistemi di organi omeostatici del corpo nonostante sia composto da tipi di cellule altamente migratorie e circolanti distribuite in tutto il corpo. Diversi gruppi di proteine ​​della superficie cellulare organizzano le cellule immunitarie in comunità cellulari interconnesse, collegando le cellule attraverso interazioni fisiche che agiscono sia per la segnalazione della comunicazione che per l'adesione strutturale5. Il sistema immunitario è stato descritto da un certo punto di vista come reti di tipi cellulari attentamente coordinate6,7, dove per estensione sono questi collegamenti fisici a tenere insieme la rete3. Di conseguenza, i recettori immunitari regolano praticamente tutte le fasi dell’attivazione cellulare e sono apprezzati come mediatori critici di una varietà di processi omeostatici e patologici, che vanno dalla sorveglianza del tumore, all’autoimmunità, al controllo delle infezioni. Per questi motivi, insieme alla loro accessibilità ai farmaci somministrati per via sistemica, le proteine ​​della superficie immunitaria e le loro interazioni rappresentano bersagli terapeutici particolarmente interessanti2,8.

Sebbene le reti di interazione che coinvolgono le proteine ​​secrete siano già state sistematicamente catalogate9,10, nel sistema immunitario e più in generale nei database di interazioni proteiche esistenti, rimane una sostanziale sottorappresentazione delle interazioni tra le proteine ​​della superficie cellulare11,12. Sono stati sviluppati metodi specializzati che affrontano le sfide individuali derivanti dalle proteine ​​superficiali incorporate nella membrana, come le loro affinità di legame tipicamente deboli13,14 e la bassa trattabilità di queste proteine ​​per molti approcci biochimici classici15,16. Questi metodi, tuttavia, generalmente non hanno la capacità di caratterizzare sistematicamente i proteomi dell'intera superficie cellulare, o hanno avuto successo solo per specifiche famiglie di proteine ​​piuttosto che per l'intero spettro diversificato di topologie e complessi di proteine ​​di superficie17,18. Pertanto, quanto sia completa la nostra comprensione delle interazioni dei recettori immunitari extracellulari è rimasto sconosciuto. Inoltre, molti recettori immunitari di importanza clinica sono rimasti "orfani", con i loro ligandi fisiologici non scoperti nonostante in alcuni casi decenni di studio19,20,21,22. Senza un quadro sistematico delle interazioni fisiche che collegano le cellule immunitarie, qualsiasi sforzo attuale per generare una visione della funzione immunitaria veramente a livello di sistema rimarrà, nella migliore delle ipotesi, un mosaico.