Lo stadio di sviluppo delle cellule progenitrici neurali trapiantate influenza i risultati anatomici e funzionali dopo una lesione del midollo spinale nei topi

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 544 (2023) Citare questo articolo

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Il trapianto di cellule progenitrici neurali (NPC) è una strategia terapeutica promettente per sostituire i neuroni persi a seguito di una lesione del midollo spinale (SCI). Tuttavia, il modo in cui la composizione cellulare dell'innesto influenza la rigenerazione e la sinaptogenesi delle popolazioni di assoni ospiti, o il recupero delle funzioni motorie e sensoriali dopo la LM, è poco compreso. Abbiamo trapiantato NPC del midollo spinale con limitazioni di sviluppo, isolati da embrioni di topo E11.5-E13.5, in siti di LM di topo adulto e analizzato la crescita dell'assone dell'innesto, la composizione cellulare, la rigenerazione dell'assone ospite e il comportamento. Gli innesti nella fase precedente hanno mostrato una maggiore crescita degli assoni, un arricchimento per gli interneuroni ventrali del midollo spinale e gli interneuroni spinali del Gruppo Z e una migliore rigenerazione degli assoni 5-HT+ dell'ospite. Gli innesti in stadio successivo sono stati arricchiti per i sottotipi interneuronali del corno dorsale nati tardi e per gli interneuroni spinali del gruppo N, hanno supportato una crescita più estesa dell'assone CGRP+ dell'ospite e hanno esacerbato l'ipersensibilità termica. La funzione locomotoria non è stata influenzata da alcun tipo di innesto NPC. Questi risultati mostrano il ruolo della composizione cellulare dell'innesto di midollo spinale nel determinare i risultati anatomici e funzionali dopo la LM.

La lesione del midollo spinale provoca la perdita immediata e permanente dei neuroni del midollo spinale, causando spesso disfunzioni neurologiche permanenti tra cui, ma non solo, paralisi, perdita di sensibilità, disfunzione autonomica e dolore neuropatico cronico1,2,3. Il trapianto di cellule progenitrici neurali è visto come una promettente strategia di sostituzione neuronale con il potenziale per rigenerare i circuiti neurali e migliorare i risultati funzionali dopo la SCI4,5. Infatti, negli ultimi decenni, sono stati condotti diversi studi clinici per valutare il potenziale terapeutico del trapianto di cellule staminali e progenitrici neurali per il trattamento della LM negli esseri umani6,7,8,9,10,11. Nonostante i progressi compiuti negli studi clinici, è assolutamente necessaria un’ulteriore caratterizzazione della biologia dell’innesto e del meccanismo terapeutico. Ad esempio, sebbene sia stato dimostrato che gli innesti di NPC del midollo spinale sono popolati con diversi sottotipi neuronali12,13,14,15,16,17,18,19, non è ancora chiaro come la composizione cellulare dell'innesto influenzi la rigenerazione degli assoni dell'ospite e le funzioni funzionali. esiti successivi alla SCI.

Negli ultimi quattro decenni, una grande quantità di conoscenze è stata acquisita da studi sperimentali sui roditori trapiantando NPC del midollo spinale di roditori fetali19. Queste cellule sono esposte a normali segnali di pattern di sviluppo e si differenziano in più sottotipi neuronali endogeni del midollo spinale dopo il trapianto12,13,14,15,16,17,18,20,21,22,23, rendendole una fonte cellulare standard di riferimento per la caratterizzazione biologia del trapianto/ospite negli studi sui trapianti cellulari. Uno studio del 1983 di Reier, Perlow e Guth è stato il primo a dimostrare la sopravvivenza e il potenziale neurogenico degli innesti di tessuto solido del midollo spinale fetale di ratto, derivati ​​dai giorni embrionali dal 12 al 17 (E12-E17), in seguito al trapianto nel sistema nervoso centrale adulto ferito. sistema (SNC)24. A causa della loro sopravvivenza a lungo termine e della differenziazione neurale, si è concluso che gli embrioni E14-E15 sono la "fonte più ottimale" per i trapianti di midollo spinale rispetto agli innesti in fase successiva24. Sulla base di un'indagine della letteratura su 70 studi di trapianto di NPC di midollo spinale di roditori fetali, il midollo spinale di ratto E14 (equivalente dal punto di vista dello sviluppo a E12.5 nel topo25) rimane la fonte più comunemente utilizzata di tessuto donatore di NPC, con l'86,6% di questi studi che utilizzano cellule derivate da questa fase embrionale (Tabella 1). Nonostante questo uso diffuso di una singola età di sviluppo del tessuto donatore, la neurogenesi del midollo spinale avviene in un periodo di cinque giorni nel roditore26,27. Popolazioni distinte di neuroni del midollo spinale nascono a intervalli diversi nel periodo della neurogenesi, con abbondanze variabili delle 11 popolazioni progenitrici nel tempo26. Ciò solleva la possibilità che il trapianto di NPC ottenuti da giorni distinti all'interno del periodo neurogenico possa produrre innesti con diversa composizione di sottotipi neuronali.