Le proprietà angiogeniche migliorate del sangue del cordone ombelicale innescato dalle cellule stromali OP9 migliorano i deficit neurologici nel modello murino di infarto cerebrale

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 262 (2023) Citare questo articolo

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Il trapianto di sangue del cordone ombelicale (UCB) mostra effetti proangiogenici e contribuisce al miglioramento dei sintomi in modelli animali di infarto cerebrale. Tuttavia, l'effetto di specifici tipi di cellule all'interno di una popolazione eterogenea di UCB è ancora controverso. OP9 è una linea cellulare stromale utilizzata come cellule feeder per promuovere la differenziazione ematoendoteliale delle cellule staminali embrionali. Quindi, abbiamo studiato i cambiamenti nelle proprietà angiogeniche, i meccanismi sottostanti e l'impatto sulle carenze comportamentali causate dall'infarto cerebrale nell'UCB co-coltivato con OP9 fino a 24 ore. Nel test di formazione della rete, solo le strutture di rete formate da UCB precondizionate con OP9. Il sequenziamento dell'RNA a cellula singola e l'analisi della citometria a flusso hanno mostrato un importante spostamento fenotipico verso M2 nella frazione monocitica dell'UCB precondizionato con OP9. Inoltre, il trapianto di UCB precondizionato con OP9 in modelli murini di infarto cerebrale ha facilitato l’angiogenesi nelle lesioni peri-infartuali e ha migliorato i sintomi associati. In questo studio, abbiamo sviluppato un metodo efficace, veloce e fattibile per aumentare le caratteristiche M2, di protezione dei tessuti e pro-angiogeniche dell'UCB utilizzando OP9. L'effetto migliorativo dell'UCB precondizionato con OP9 in vivo potrebbe essere in parte dovuto alla promozione dell'angiogenesi innata nelle lesioni peri-infartuali.

L’infarto cerebrale è una delle principali cause di invalidità permanente e di morte. Attualmente, gli agenti trombolitici per via endovenosa e la terapia di ricanalizzazione endovascolare sono ampiamente utilizzati nella fase acuta per prevenire la penombra ischemica. Tuttavia, queste terapie hanno finestre temporali ristrette e le indicazioni terapeutiche sono limitate a una specifica popolazione di pazienti1. Pertanto, l’innovazione terapeutica per l’infarto cerebrale è necessaria e molto impegnativa.

Rispetto alle terapie di riperfusione convenzionali, si prevede che la terapia cellulare diventerà in futuro una terapia più ampiamente applicabile per l'infarto cerebrale2, perché ha il potenziale di migliorare i sintomi associati anche quando viene somministrata durante le fasi subacute o croniche3.

Studi precedenti hanno suggerito che il sangue del cordone ombelicale (UCB) e il sangue periferico dell'adulto (PB) contengono una certa frazione mononucleare che può accumularsi nei siti di angiogenesi attiva e contribuire alla neovascolarizzazione4,5. Asahara et al. ha descritto per la prima volta che la popolazione di cellule ematopoietiche CD34+ selezionate da cellule mononucleari umane derivate da PB (PB-MNC) potrebbe produrre cellule a forma di fuso con il marcatore ematopoietico universale CD45 mediante placcatura su piastre rivestite di fibronectina e potrebbe promuovere la neovascolarizzazione in un modello di ischemia degli arti posteriori6 . Risultati simili sono stati riportati da Kalka et al. utilizzando cellule mononucleate aderenti primarie senza sorting CD347.

Da allora, la popolazione cellulare pro-angiogenica all'interno della popolazione eterogenea della frazione cellulare mononucleata è stata ampiamente studiata. È stato dimostrato che le cellule monocitiche CD14+CD45+ nei progenitori ematopoietici CD34+CD45+ in UCB o PB formano cluster cellulari simili a quelli riportati da Asahara8, mentre alcuni altri studi hanno riportato che la frazione monocitica CD34-CD14+ di PB aveva caratteristiche simili9,10. Nel frattempo, è stato dimostrato che una popolazione di cellule pro-angiogeniche ha origine da progenitori mieloidi e progenitori granulociti-macrofagi11. Questi risultati sono in accordo con la nozione ben nota secondo cui i monociti hanno una gamma di fenotipi funzionali diversi (cioè M1 e M2) e che i monociti M2 sono associati all'angiogenesi12 nonché alla promozione della neurogenesi, dello germogliamento assonale e della rimielinizzazione13, mentre M1 i monociti sono proinfiammatori e mediano il danno tissutale.

Infatti, è stato dimostrato che tali frazioni cellulari facilitano la rivascolarizzazione dei tessuti ischemici come l'arto posteriore ischemico e nell'infarto miocardico14,15. Inoltre, è noto che l'angiogenesi è correlata positivamente con il recupero neurologico dopo infarto cerebrale16. Diversi studi hanno dimostrato che il trapianto di UCB ha mostrato effetti pro-angiogenici e ha contribuito a una riduzione del volume ischemico o al miglioramento dei sintomi in modelli animali di infarto cerebrale17,18,19. Tuttavia, la maggior parte di questi studi hanno utilizzato cellule mononucleari grezze UCB17,19,20 o derivate da UCB18,21 simili a quelle riportate da Kalka et al. Inoltre, l'efficacia delle cellule CD34+ selezionate da cellule mononucleari derivate da UCB6 in un modello di infarto cerebrale è controversa21,22.